En 1925, grâce à une bourse de la Fondation Rockefeller, Zwicky émigra aux États-Unis pour travailler au California Institute of Technology (Caltech) avec le prix Nobel Robert Millikan. Il passa la majeure partie de sa carrière au Caltech, où il fut nommé professeur d'astronomie en 1942, tout en étant également membre des observatoires du Mont Wilson et du Mont Palomar. Parallèlement, il travailla comme directeur de recherche et consultant pour la Aerojet Engineering Corporation de 1943 à 1961, contribuant au développement des premiers moteurs à réaction et détenant plus de 50 brevets, notamment dans le domaine de la propulsion par réaction. Pendant la Seconde Guerre mondiale, il joua un rôle clé dans le développement des moteurs-fusées, et après la guerre, il fut envoyé en Allemagne pour enquêter sur les sites de développement des missiles V2, puis au Japon pour étudier les effets des bombardements atomiques.

La carrière scientifique de Zwicky est marquée par une série de contributions théoriques d'une ampleur exceptionnelle, souvent bien en avance sur leur temps. En 1933, alors qu'il étudiait l'amas de la Chevelure de Bérénice (Coma), il fut le premier à utiliser le théorème du viriel pour postuler l'existence d'une matière non visible, qu'il nomma dunkle Materie ( = matière sombre), afin d'expliquer la vitesse de rotation anormalement élevée des galaxies dans cet amas. Cette découverte majeure, qui suggérait que la masse de l'univers visible ne représentait qu'une infime partie de sa masse totale, fut largement ignorée de son vivant avant d'être confirmée plusieurs décennies plus tard.

En 1934, en collaboration avec l'astronome allemand Walter Baade, il proposa de distinguer les explosions stellaires ordinaires d'une nouvelle classe d'événements cataclysmiques d'une énergie prodigieuse, qu'ils baptisèrent supernovae. Dans le même article fondateur, Baade et Zwicky eurent une intuition géniale : ils suggérèrent qu'une supernova correspondait à la transition d'une étoile normale en une étoile à neutrons, un objet céleste d'une densité alors jugée inconcevable. Ils proposèrent également que ces explosions étaient à l'origine des rayons cosmiques. Pour valider ses théories sur les supernovae, Zwicky entreprit une systématique et laborieuse chasse aux supernovae, comparant à l'œil nu des plaques photographiques. En 52 ans, de 1921 à 1973, il en découvrit 120 à lui seul, un record qui ne fut battu qu'en 2009 grâce à des technologies modernes.

En 1937, Zwicky eut une autre avancée conceptuelle remarquable en prédisant que les galaxies, en raison de leur masse considérable, pouvaient agir comme des lentilles gravitationnelles, déviant la lumière d'objets plus lointains conformément à la théorie de la relativité générale d'Einstein. Cet effet ne fut observé pour la première fois qu'en 1979, cinq ans après sa mort. Zwicky était également un observateur infatigable, et il consacra une partie considérable de son temps à la création de catalogues astronomiques. On lui doit notamment, en 1955, un catalogue de galaxies compactes, et la découverte à cette occasion de surdensités dans la distribution spatiale des galaxies, révélant par là l'existence d'une organisation des amas en superamas.

Entre 1961 et 1968, il publia avec ses collaborateurs un monumental Catalogue of Galaxies and of Clusters of Galaxies en six volumes, une ressource qui reste une référence pour les astronomes. En marge de ses travaux astronomiques, Zwicky développa une méthode de résolution de problèmes qu'il appela analyse morphologique, une approche systématique pour explorer l'ensemble des relations possibles dans des problèmes complexes, qu'il exposa dans plusieurs ouvrages.

Connu pour son caractère aussi exigeant qu'impétueux, Zwicky n'hésitait pas à exprimer son mépris pour ce qu'il appelait la "pensée grise" de certains collègues. Il avait une réputation d'original et de misanthrope, et sa boutade favorite pour qualifier ceux qu'il n'appréciait pas était de les traiter de spherical bastards, car, expliquait-il, ils étaient "bâtards de quelque côté qu'on les regarde". En 1932, il épousa Dorothy Vernon Gates, une riche héritière dont la fortune contribua au financement de l'observatoire du Mont Palomar pendant la Grande Dépression ; ils divorcèrent en 1941. Il se remaria en 1947 avec Anna Margaritha Zürcher, avec qui il eut trois filles. Zwicky ne renonça jamais à sa nationalité suisse. Il prit sa retraite en 1968 et s'éteignit à Pasadena, en Californie, le 8 février 1974, à l'âge de 75 ans. Il fut inhumé à Mollis, en Suisse. Ses nombreuses récompenses incluent la Médaille présidentielle de la Liberté (President's Medal of Freedom) en 1949 et la Médaille d'or de la Royal Astronomical Society en 1972.